Organs from genetically engineered pigs may help shorten the transplant wait list

De vraag naar levensreddende orgaantransplantaties is nog nooit zo groot geweest. In 2021 werd een recordaantal van meer dan 41.000 orgaantransplantaties uitgevoerd in de VS, met topcijfers voor nier-, lever- en harttransplantaties. Maar een beperkt aanbod van donororganen blijft een aanhoudend probleem. Momenteel staan er meer dan 100.000 mensen op de wachtlijst voor transplantatie in de VS, en nog veel meer mensen kunnen niet op de lijst komen vanwege strenge toelatingseisen en raciale ongelijkheden in de toegang.

Als harttransplantatiechirurg heb ik persoonlijk de tragedie van dit tekort aan donororganen meegemaakt. Maar ik heb ook het potentieel gezien van één mogelijke oplossing voor dit probleem: xenotransplantatie, of het transplanteren van dierlijke organen in mensen.

In september 2021 transplanteerden onderzoekers met succes twee genetisch gemodificeerde varkensnieren in een hersendode patiënt. En in januari 2022 maakte ik deel uit van het chirurgische team dat de eerste varken-naar-mens harttransplantatie bij een levende patiënt uitvoerde. Recent nieuws over het overlijden van de patiënt twee maanden na de ingreep is ontnuchterend, maar onderzoekers zoals ik blijven optimistisch. Hoewel er nog veel werk verzet moet worden, wijzen deze successen op hoe ver de wetenschap is gekomen in het mogelijk maken van dier-op-mens transplantaties als een haalbare behandelingsoptie.

Hoewel transplantaties van dier naar mens recentelijk veel aandacht hebben getrokken, zijn er de afgelopen 60 jaar vele pogingen gedaan om dierlijke cellen, weefsels en organen in mensen te transplanteren, met wisselende mate van succes.

In de jaren 1960 werd niertransplantatie niet op grote schaal toegepast vanwege een tekort aan donororganen. Ethische en juridische bezwaren maakten het moeilijk om levende donoren te verkrijgen, en organen afkomstig van overleden donoren hadden niet veel succes.

Dus een chirurg genaamd Keith Reemtsma voerde een reeks van 12 niertransplantaties uit met chimpansees als donoren. Hoewel de meeste getransplanteerde organen – en dus de menselijke patiënten – slechts enkele weken overleefden, overleefde een van de patiënten negen maanden. Infectie was het grootste probleem bij de helft van de patiënten, terwijl onomkeerbare orgaanafstoting bij de andere helft optrad.

Thomas Starzl is een andere chirurg die dier-op-mens orgaantransplantaties probeerde. Hij voerde een vergelijkbare reeks niertransplantaties uit rond dezelfde tijd als Reemtsma, waarbij hij bavianen als donoren gebruikte, met organen die tot twee maanden overleefden. Hij is vooral bekend om zijn levertransplantaties, met drie pogingen waarbij chimpanseelevers werden gebruikt van 1966 tot 1974 die duurden van 24 uur tot minder dan 14 dagen. Begin jaren negentig duurden zijn twee bavianenlevertransplantaties 26 en 70 dagen. Hoewel een van de bavianenlevers goed functioneerde, overleed de patiënt uiteindelijk aan een overweldigende infectie.

Artsen hebben ook pogingen gedaan om dierenharten te transplanteren, waarvan de eerste plaatsvond vóór de eerste harttransplantatie van mens naar mens. In 1964 overleefde een chimpanseehart, getransplanteerd door James Hardy, slechts een paar uur. Len Bailey’s poging in 1983 om een bavianenhart te transplanteren in een baby bekend als Baby Fae, verlengde haar leven met 20 dagen, een record op dat moment.

Hoewel deze vroege resultaten op het eerste gezicht misschien slecht lijken, hebben een aantal van deze transplantaties eigenlijk langer geduurd dan veel vroege mens-op-mens niertransplantaties. De eerste patiënt die een gedoneerde nier ontving, overleefde slechts vier dagen in 1933, en latere pogingen in de jaren 1940 en 1950 leverden vergelijkbare resultaten op. Immunosuppressiva die voorkomen dat het immuunsysteem donororganen aanvalt, waren ook niet beschikbaar ten tijde van deze vroege pogingen tot xenotransplantatie, wat wijst op de belofte van deze procedures naarmate de wetenschap vorderde.

Maar het transplanteren van organen tussen verschillende soorten kent een aantal obstakels, waarvan evolutie het meest fundamentele is. Naarmate soorten verder uit elkaar groeien, kunnen toenemende verschillen in hun moleculaire samenstelling leiden tot incompatibiliteiten die kruissoorttransplantatie moeilijk of onmogelijk maken. Tot de meest problematische behoren verschillen in immuniteit, ontsteking en bloedstolling die zowel de getransplanteerde organen als het lichaam van de gastheer beschadigen.

De gelijkenis van niet-menselijke primaten zoals chimpansees en bavianen met mensen, zowel in anatomie als in hun immuunsystemen, maakte hen aantrekkelijke donoren voor vroege transplantaties. Maar hun sterke overeenkomsten met mensen riepen ook ethische bezwaren op die sommige artsen, zoals Starzl, ervan weerhielden hen als donoren te gebruiken.

Aan de andere kant bieden varkens een mogelijk betere bron van donororganen. Vergeleken met niet-menselijke primaten, groeien varkens veel sneller en produceren ze meer nakomelingen. Ze zijn ook een gebruikelijke voedselbron voor mensen, en hun weefsels worden al gebruikt voor kunstmatige hartkleppen en andere medische behandelingen.

Hoewel varken-naar-mens transplantaties in het verleden ook zijn geprobeerd, stonden 80 miljoen jaar evolutie in de weg. Varkens hebben moleculen op de oppervlakken van hun cellen die mensen niet hebben. Als deze moleculen in het lichaam van een persoon worden gebracht, zal hun menselijke immuunsysteem ze als vreemd registreren en een aanval inzetten. Dit proces, hyperacute afstoting genoemd, is een belangrijke reden waarom veel getransplanteerde dierlijke organen falen.

Een aantal vooruitgangen die deze incompatibiliteiten verminderen, hebben geholpen het probleem van hyperacute afstoting te overwinnen. Genetisch gemodificeerde varkens zonder de genen die de vreemde moleculen produceren die afstoting veroorzaken en met extra menselijke genen die het lichaam van de ontvanger helpen het nieuwe orgaan te accepteren, vormen een belangrijke verbetering. Het varkenshart dat mijn team en ik dit jaar hebben getransplanteerd, was genetisch gemodificeerd, net als de varkensnieren van eind 2021. Er zijn ook verbeteringen geweest in medicijnen die het immuunsysteem van de ontvanger onderdrukken, zodat het minder waarschijnlijk is dat het een aanval op het orgaan uitvoert.

Recente successen met genetisch gemodificeerde varkens transplantaties maken duidelijk dat xenotransplantatie niet langer een droom uit een verre toekomst is, maar iets dat steeds haalbaarder wordt door de moderne geneeskunde.

Maar er blijven nog veel vragen bestaan. Wat is de beste manier om het immuunsysteem van een ontvanger te onderdrukken, zodat het getransplanteerde orgaan overleeft, maar het risico op infectie laag blijft? Kunnen dierenorganen op maat worden gemaakt voor individuen om afstoting te minimaliseren? Hoe kunnen dierenorganen beter worden bewaard en gedistribueerd?

Het beantwoorden van deze en vele andere vragen zal cruciaal zijn voor het realiseren van het therapeutische potentieel van xenotransplantatie, en het helpen van de honderdduizenden mensen die wachten op een orgaan.

Geschreven door David Kaczorowski, universitair hoofddocent Cardiothoracale Chirurgie, University of Pittsburgh Health Sciences. Dit artikel is opnieuw gepubliceerd van The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.